脂質(zhì)（Lipids）是脂肪和類(lèi)脂的總稱(chēng)，有數千種類(lèi)，結構復雜，在細胞發(fā)育、能量?jì)?、信號傳導、物質(zhì)運輸等生命活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。脂質(zhì)組學(xué)（Lipidomics）屬于代謝組學(xué)的一個(gè)分支，通過(guò)包括對生物樣本如血液等的檢測，能對生物體、組織或細胞中的脂質(zhì)代謝相關(guān)的分子，以及不同代謝分子之間的相互作用進(jìn)行全面系統分析、鑒定，進(jìn)而揭示脂質(zhì)代謝與細胞、器官乃至機體的生理、病理過(guò)程之間的相互關(guān)系和代謝網(wǎng)絡(luò )。因此，脂質(zhì)組學(xué)的運用為發(fā)現疾病早期的生物標記物、干預靶標和疾病的分型，以及闡釋疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的代謝通路和調控因素提供了新的契機。

中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所林旭研究團隊基于已建立的 “中國老齡人口營(yíng)養健康狀況研究”的多組學(xué)隊列，通過(guò)與中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心曾嶸研究團隊合作，對2248名志愿者的血樣運用高通量靶向液相色譜—電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法定量檢測了728種脂質(zhì)代謝物，包含甘油酯類(lèi)（Glycerolipids，GL）、甘油磷脂類(lèi)（Glycerophospholipids，GP）、鞘脂類(lèi)（Sphingolipids，SP）、固醇脂類(lèi)（Sterol lipids，ST）、游離脂肪酸（Free fatty acids，FFA）等5大類(lèi)（24亞類(lèi)）。通過(guò)結合膳食問(wèn)卷、紅細胞膜脂肪酸譜和全基因組關(guān)聯(lián)研究數據庫的系統分析，在林旭研究員和孫亮副研究員的指導下，博士生云歡、陳雙雙、牛振華等發(fā)現：1.多種脂質(zhì)分子與2型糖尿病、代謝綜合征等心血管代謝性疾病風(fēng)險存在顯著(zhù)關(guān)聯(lián)；2.基因、膳食攝入、體力活動(dòng)水平對上述關(guān)聯(lián)關(guān)系的調控作用；3.上述關(guān)聯(lián)關(guān)系涉及的主要代謝調控網(wǎng)絡(luò )和通路。

主要研究結果包括：

1.鞘脂與心血管代謝性疾病發(fā)病風(fēng)險：

鞘脂是一類(lèi)含有鞘氨醇骨架的兩性脂，廣泛分布于細胞膜或血漿脂蛋白上，可分為神經(jīng)酰胺（Ceramides，Cer）、鞘磷脂（Sphingomyelins，SM）和鞘糖脂（Glycosphingolipids，GSL）等。動(dòng)物研究發(fā)現，神經(jīng)酰胺參與胰島素抵抗、胰島β細胞功能紊亂、線(xiàn)粒體及內質(zhì)網(wǎng)功能紊亂、炎癥等重要生理過(guò)程，而鞘磷脂和鞘糖脂與炎癥及胰島素敏感性相關(guān)。然而，國際上有關(guān)鞘脂與2型糖尿病、代謝綜合征的前瞻性研究仍然較為缺乏，尤其在亞洲人群中，現有研究包括的鞘脂種類(lèi)仍然有限。我們的研究發(fā)現主要包括：

· 鞘脂與糖尿病

1）發(fā)現了14種血漿鞘脂 [4種神經(jīng)酰胺、9種鞘磷脂及1種鞘糖脂] 水平升高可顯著(zhù)增加6年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，其中11種鞘脂為首次發(fā)現；

2）不同于西方人以飽和神經(jīng)酰胺為主，在亞洲人群中與糖尿病相關(guān)的神經(jīng)酰胺主要為單不飽和神經(jīng)酰胺，并與高碳水化合物膳食攝入相關(guān)的從頭合成途徑（De novo lipogenesis，DNL）脂肪酸相關(guān)；

3）中介分析發(fā)現，鞘脂與2型糖尿病的風(fēng)險關(guān)系主要經(jīng)胰島β細胞功能受損介導。孟德?tīng)栯S機化分析發(fā)現，神經(jīng)酰胺d18:1/20:1與2型糖尿病風(fēng)險可能存在因果關(guān)系（PLoS Medicine, 2020）。

圖1. 鞘脂與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)聯(lián)關(guān)系

· 鞘脂與代謝綜合征

1）首次發(fā)現血漿中8種超長(cháng)鏈（碳原子數目≥20）的神經(jīng)酰胺、鞘磷脂顯著(zhù)增加6年后代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險，而另外13種鞘脂分子包括9種羥基鞘磷脂（Hydroxysphingomyelins，SM (OH)s）則顯著(zhù)降低其發(fā)病風(fēng)險；

2）神經(jīng)酰胺與代謝綜合征的關(guān)系僅在炎性因子水平高的人群中顯著(zhù)，提示慢性炎癥狀態(tài)能修飾神經(jīng)酰胺與代謝綜合征的風(fēng)險關(guān)系（Nutrients, 2021）。

圖2. 鞘脂與新發(fā)代謝綜合征的關(guān)聯(lián)關(guān)系

2.甘油酯與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險：

甘油酯是人體主要的一種脂類(lèi)和最大的能量?jì)Υ嫖镔|(zhì)，由單?；视停∕onoacylglycerols, MAG）、二?；视停―iacylglycerols, DAG）和三?；视停═riacylglycerols, TAG）組成。細胞內二?；视褪且环N生物活性脂質(zhì)，可作為誘導胰島素抵抗的第二信使，而現有證據也提示三?；视驮谥舅嵫趸椭|(zhì)合成中起到重要的調節作用。然而，目前血液中甘油酯與2型糖尿病的前瞻性研究仍較為匱乏，并且對其中潛在機制的了解還有限。我們的研究發(fā)現主要包括：

1）發(fā)現了9種甘油酯 [2種二?；视秃?種三?；视蚞 水平升高能顯著(zhù)增加6年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，其中三?；视偷奶卣鳛槎替湥ㄌ兼滈L(cháng)度為C46-C52）、高飽和（[C = C]雙鍵個(gè)數為0-2）；

2）脂肪肝指數（Fatty liver index, FLI）升高也能顯著(zhù)增加6年后2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，并且甘油酯與6年后脂肪肝指數的升高風(fēng)險正相關(guān)；

3）中介分析發(fā)現，甘油酯與2型糖尿病的風(fēng)險關(guān)系主要經(jīng)肝臟脂肪累積（FLI）介導，提示肝臟脂肪累積在甘油酯代謝失衡增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵的作用（The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2021）。

圖3. 甘油酯與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)聯(lián)關(guān)系

3.甘油磷脂與心血管代謝性疾病發(fā)病風(fēng)險：

甘油磷脂作為哺乳動(dòng)物細胞膜含量最豐富的磷脂，參與了多種重要的生理功能，如細胞信號傳導、脂蛋白分泌和代謝，以及內質(zhì)網(wǎng)、線(xiàn)粒體的功能等。大量的動(dòng)物研究提示甘油磷脂代謝紊亂能引發(fā)內質(zhì)網(wǎng)應激，以及肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝異常。迄今為止，國際上有關(guān)甘油磷脂與糖尿病、代謝綜合征等方面的前瞻性隊列非常有限，尤其是亞洲人的研究。我們的研究發(fā)現主要包括：

· 甘油磷脂與代謝綜合征

1）首次發(fā)現11種甘油磷脂 [1種磷脂酰膽堿（Phosphatidylcholine，PC）、9種磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine，PE）以及1種磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine，PS）] 水平的升高可顯著(zhù)增加6年后代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險，并且這些脂質(zhì)分子的sn-2位置大部分含有長(cháng)鏈或超長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids，PUFAs）；

2）在總n-3 多不飽和脂肪酸濃度較低的志愿者中，甘油磷脂和代謝綜合征風(fēng)險間的正相關(guān)性更為顯著(zhù)，提示增加n-3 PUFAs的攝入可能有助于降低甘油磷脂對心血管健康的負面影響（American Journal of Clinical Nutrition, 2021）。

圖4. 甘油磷脂與新發(fā)代謝綜合征的關(guān)聯(lián)關(guān)系

· 甘油磷脂與糖尿病

1）首次發(fā)現8種甘油磷脂 [1種溶血磷脂酰膽堿（Lysophospholipid，LPC）、6種磷脂酰膽堿以及1種磷脂酰乙醇胺] ，尤其是與DNL脂肪酸相關(guān)的磷脂酰膽堿水平的升高可顯著(zhù)增加6年后的糖尿病發(fā)病風(fēng)險；

2）其中4種僅包含飽和、單不飽和的脂肪酸?；湹母视土字?[PC(16:0/16:1, 16:0/18:1, 18:0/16:1)和PE(16:0/16:1)] 與高精制谷物（大米和面條），低魚(yú)類(lèi)、奶制品和大豆制品攝入相關(guān)的膳食模式呈顯著(zhù)正相關(guān)；

3)上述8種甘油磷脂與糖尿病風(fēng)險之間的正相關(guān)性在體力活動(dòng)水平較低的個(gè)體中更為顯著(zhù)，提示增加體力活動(dòng)可能有助于降低甘油磷脂對糖尿病風(fēng)險的負面影響（Diabetologia, 2021）。

圖5. 甘油磷脂與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)聯(lián)關(guān)系

總之，在中國人群研究中，我們填補了多項國內外在脂質(zhì)組與心血管代謝性疾病研究方面的空白，發(fā)現了多個(gè)心血管代謝性疾病早期診斷、精準分型的生物標記物，以及精準干預的潛在靶標和調控因素，為相關(guān)疾病的精準防診治提供了新的思路和科學(xué)依據。

上述研究獲得了中國科學(xué)院戰略性科技先導專(zhuān)項（B類(lèi)）、科技部十三五“精準醫學(xué)研究”重點(diǎn)專(zhuān)項、國家自然科學(xué)基金及上海市科技重大專(zhuān)項等的資助。

發(fā)表論文：

1. Yun H, Sun L, Wu Q, Zong G, Qi Q, Li H, Zheng H, Zeng R#, Liang L#, Lin X#. Associations among circulating sphingolipids, β-cell function, and risk of developing type 2 diabetes: A population-based cohort study in China. PLoS Med. 2020; 17: e1003451.

2. Yun H, Qi Q, Zong G, Wu Q, Niu Z, Chen S, Li H, Sun L, Zeng R, Lin X#. Plasma sphingolipid profile in association with incident metabolic syndrome in a Chinese population-based cohort study. Nutrients. 2021; 13:2263.

3. Niu Z, Wu Q, Sun L, Qi Q, Zheng H, Li H, Zeng R#, Lin X#, Zong G#. Circulating Glycerolipids, Fatty Liver Index and Incidence of Type 2 Diabetes: A Prospective Study among Chinese. J Clin Endocrinol Metab. 2021; 106(7): 2010-2020.

4. Chen S, Wu Q, Zhu L, Zong G, Li H, Zheng H, Zeng R#, Lin X#, Sun L#. Plasma glycerophospholipid profile, erythrocyte n-3 PUFAs, and metabolic syndrome incidence: a prospective study in Chinese men and women. Am J Clin Nutr. 2021; 114: 143-153.

5. Chen S, Zong G, Wu Q, Yun H, Niu Z, Zheng H, Zeng R#, Sun L#, Lin X#. Associations of plasma glycerophospholipid profile with modifiable lifestyles and incident diabetes in middle-aged and older Chinese. Diabetelogia. 2021 (online publish) 

https://doi.org/10.1007/s00125-021-05611-3.